CANNABINOIDES ET DESTIN CELLULAIRE DANS LE CERVEAU 

Les décisions concernant le devenir des cellules sont essentielles pour le maintien correct de l'environnement cellulaire et pour la survie des tissus et des organismes. Le système endocannabinoïde est un régulateur important pour déterminer le devenir des cellules du cerveau dans des conditions normales et pathologiques.

Au cours du développement embryonnaire, les diverses autres cellules qui composent un organisme sont formées à partir d'une seule cellule (le zygote). Une cellule souche donne naissance à deux cellules filles qui subissent des processus différents qui comprennent la migration vers la zone du corps où elles sont nécessaires, la prolifération ou la différenciation de manière caractéristique (neurones, globules rouges, cellules de la peau, etc.) jusqu'à ce qu'elles atteignent leur destin cellulaire où elles exercent leurs fonctions spécifiques. D'autres cellules, en revanche, ne sont pas nécessaires et meurent de manière contrôlée. Cela se produit également pendant le développement de l'individu et pendant la régénération des tissus. Pour maintenir le bon fonctionnement des cellules et des tissus, ce processus doit être fortement régulé, sinon il peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée, ce qui se produit dans le cas du cancer, ou à une mort cellulaire non désirée, comme c'est le cas dans des maladies telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.

Les facteurs qui régulent le devenir cellulaire comprennent les facteurs endogènes tels que le microenvironnement cellulaire, les facteurs épigénétiques et les signaux éloignés ou externes. Ces facteurs comprennent les voies de signalisation associées au système endocannabinoïde, particulièrement pertinentes dans le développement du système nerveux et dans le cerveau adulte, où ils peuvent favoriser la survie des différentes cellules cérébrales " non transformées " (neurones, astrocytes, oligodendrocytes, etc.) ou peuvent avoir un effet pro ou antitumoral sur les cellules cancéreuses (" transformées ").

Effets des cannabinoïdes sur le développement cérébral 

Effet des cannabinoïdes sur le développement cérébral.jpg

Le système endocannabinoïde est présent dès les premiers stades du développement embryonnaire. Dans ces stades, le récepteur cannabinoïde CB1 joue un rôle fondamental dans la régulation de la croissance normale de l'embryon. D'autre part, le récepteur CB2 semble être responsable du contrôle de la population de cellules souches, qui sont ces cellules indifférenciées ayant la capacité de s'auto-renouveler et ayant le potentiel de devenir différent types de cellules.

Au cours des dernières années, de plus en plus de preuves ont été recueillies sur le rôle joué par le système endocannabinoïde dans le développement du cerveau immature. Les cellules souches du cerveau (appelées progéniteurs neuronaux) peuvent produire les deux principaux endocannabinoïdes, l'anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Le récepteur CB1 est exprimé dès les premiers stades du développement embryonnaire. Les niveaux de ce récepteur sont faibles et augmentent au cours de la différenciation neuronale. En revanche, le récepteur CB2, qui est normalement absent des neurones, est présent dans les progéniteurs neuronaux. Les deux récepteurs jouent un rôle dans la régulation du devenir cellulaire de ces progéniteurs neuronaux. L'activation des récepteurs CB1 et CB2 favorise la prolifération et augmente le nombre de progéniteurs neuronaux disponibles. Le récepteur CB1 régule également la différenciation de ces progéniteurs dans les neurones et dans les cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes) selon l'environnement cellulaire. Le récepteur CB2 ne semble pas avoir un rôle aussi important dans cette différenciation neuronale, contrairement à ce qui se passe dans d'autres cellules progénitrices comme celles du système immunitaire ou des os.

Dans le cerveau adulte, il y a également formation de nouveaux neurones (neurogenèse) dans certaines zones appelées niches neurogènes. Ceci est important dans le cas de lésions cérébrales, où cette neurogenèse est activée et les nouveaux neurones sont intégrés dans les zones touchées. Un dysfonctionnement de ce processus peut cependant entraîner de mauvaises connexions entre les neurones, ce qui peut provoquer l'épilepsie. Ainsi, la régulation du système endocannabinoïde pourrait avoir des utilisations thérapeutiques dans la neurogenèse adulte après une lésion cérébrale. On a également constaté que la neurogenèse dans l'hippocampe, une région du cerveau liée à la mémoire, joue un rôle important dans les états émotionnels, et que la stimulation de la neurogenèse peut être utile pour traiter la dépression. À cet égard, le cannabidiol, un phytocannabinoïde sans potentiel psychoactif, a démontré sa capacité anxiolytique en augmentant la neurogenèse de l'hippocampe chez des souris de laboratoire.

L'effet des canabinoïdes en neuroprotection

Leffet des cannabinoïdes en neuroprotection.jpg

 

Comme nous l'avons mentionné plus haut, les neurones qui meurent pourraient être remplacés par de nouveaux neurones, bien que la manière d'agir sur ce mécanisme soit encore loin de notre compréhension. C'est pourquoi il est très important de protéger les neurones d'origine pour assurer le bon fonctionnement du cerveau. Le système endocannabinoïde a démontré son potentiel neuroprotecteur dans des cellules non transformées in vivo et in vitro, au point que certains chercheurs le considèrent comme un système de défense du cerveau contre les dommages inflammatoires, excitotoxiques, infectieux, traumatiques et oxydatifs. La réponse de ce système endocannabinoïde peut être imitée en administrant des composés qui interagissent avec ce système, avec des résultats bénéfiques.

Bien que ce potentiel neuroprotecteur soit connu depuis longtemps, de nouveaux mécanismes par lesquels le système endocannabinoïde peut protéger les cellules du cerveau ont récemment été décrits. Par exemple, il a été démontré que les cannabinoïdes endogènes peuvent protéger les neurones contre les dommages ischémiques en activant le récepteur CB1 dans les astrolies. La présence de récepteurs cannabinoïdes a également été détectée dans des compartiments intracellulaires, tels que les mitochondries, ce qui offre une nouvelle cible thérapeutique contre le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, qui serait pertinente dans différentes pathologies neurologiques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les accidents vasculaires cérébraux et les troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, le trouble bipolaire et la schizophrénie.

Enfin, on a récemment constaté que le système endocannabinoïde peut stimuler l'autophagie dans les cellules transformées et non transformées, ce qui peut avoir des effets différents dans chaque type de cellule. L'autophagie (qui signifie " se manger ") est un processus par lequel des structures à double membrane enferment une partie de l'intérieur de la cellule et la dirigent vers la dégradation. Il s'agit d'un processus conservé par l'évolution qui joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie, le bon fonctionnement de la cellule. L'autophagie agit lorsque la cellule ne reçoit pas assez de nutriments, lorsqu'il y a des infections par des agents pathogènes et en éliminant les vieilles protéines, les agrégats de protéines et les organites endommagés. Les défaillances de l'autophagie ont été associées à de nombreuses maladies. Il a été démontré que l'activation du récepteur CB2 dans un modèle murin de sclérose en plaques stimule l'autophagie et réduit la pathogénèse de la maladie.

Effets du cannabidoïdes sur le devenir cellulaire des cellules tumorales

Effet des cannabinoïdes sur le devenir cellulaire des cellules tumorales.jpg

L'effet que les cannabinoïdes ont sur le sort des cellules tumorales est sujet à débat dans la communauté scientifique, puisqu'il a été constaté que l'activation du système cannabinoïde peut avoir un effet anticancérigène et aussi un effet sur la génération et la progression des tumeurs.

Les cannabinoïdes peuvent causer la mort des cellules tumorales de nombreuses façons. Les plus nombreuses sont celles qui provoquent une mort cellulaire programmée, appelée apoptose, qui peut être causée, entre autres, par l'activation des récepteurs cannabinoïdes CB1 et/ou CB2 en activant le récepteur vanilloïde TRPV1, en activant les récepteurs PPARγ, en activant le récepteur GPR55 (considéré par certains comme le " récepteur CB3 ") ou même par des mécanismes indépendants des récepteurs. Les cannabinoïdes peuvent également activer l'autophagie dans les cellules tumorales mais, contrairement à ce qui se passe dans les cellules non transformées, où cette activation était neuroprotectrice, les cellules cancéreuses provoquent leur mort.

D'autre part, certains auteurs ont constaté qu'il y a une augmentation des niveaux d'endocannabinoïdes et de leurs récepteurs qui est associée à une plus grande agressivité des tumeurs. Le récepteur CB2 a également été décrit comme un proto-oncogène, ayant un rôle dans le développement de différentes tumeurs et dont l'inactivation a un effet inhibiteur sur la croissance des tumeurs.

Conclusion

Conclusion.jpg

La signalisation médiée par le système endocannabinoïde contrôle la prolifération, la différenciation et la mort des cellules du cerveau, ce qui a des conséquences importantes sur le développement neural et la réparation du cerveau. Le maintien de la plasticité et de la fonction des cellules cérébrales médiées par le système endocannabinoïde offre une opportunité pour l'utilisation de stratégies de neuroréparation basées sur les cellules souches endogènes et les différents mécanismes par lesquels les cannabinoïdes assurent la neuroprotection, ce qui en fait des outils très intéressants pour son application potentielle dans différentes maladies neurodégénératives. D'autre part, l'effet du système endocannabinoïde sur la mort cellulaire en fait une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de différentes tumeurs cérébrales, bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour éviter l'effet pro-tumoral qui a été observé dans certains modèles, en particulier lorsque le récepteur CB2 est activé.