RECEPTEURS CB1 MITOCHONDRIAUX : UN NOUVEAU JOUEUR DANS LE DOMAINE DES CANNABINOIDES

Il est bien connu que les récepteurs CB1 sont principalement exprimés dans le cerveau mais aussi dans les tissus périphériques. De plus, il a été décrit comment ces récepteurs peuvent être exprimés dans différents types de cellules (revu dans Busquets-Garcia et al. 2018). Dans cet article, la localisation des récepteurs CB1 dans une localisation subcellulaire, les membranes mitochondriales, est discutée.

Les mitochondries dans le cerveau : un sujet brûlant dans la recherche en neurosciences comportementales

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La mitochondrie est un organite à double membrane que l'on trouve dans la plupart des organismes eucaryotes. Le mot mitochondrie vient du grec μίτος, mitos, " fil ", et χονδρίον, chondrion, " semblable à un grain ". Les mitochondries exercent plusieurs fonctions pour la cellule, notamment la production d'énergie par l'adénosine triphosphate, la modulation du stress oxydatif ou le contrôle du métabolisme du calcium à l'intérieur de la cellule. En neuroscience, ces organites gagnent en popularité et différentes études démontrent leur importance pour différentes fonctions cérébrales, y compris le contrôle fin du comportement (examiné dans Mattson et al. 2008, Kann et al. 2007 et Kovac et al. 2008).

L'activité cérébrale dépend du soutien énergétique élevé fourni par les mitochondries. Cette capacité à transformer les sources d'énergie en substrats moléculaires utilisables représente la condition sine qua non de la vie. Cependant, il y a quelque chose de plus que la simple survie des cellules dans la relation entre le cerveau et les mitochondries. Le cerveau humain ne pèse que 2 % du corps, alors qu'il peut consommer jusqu'à 25 % des substrats énergétiques du corps. Si l'on tient compte du fait que d'autres organes peuvent subir une ischémie pendant des périodes relativement longues (par exemple 20 à 30 minutes pour le cœur et les reins, des heures pour les muscles squelettiques) puis retrouver au moins partiellement leur fonctionnalité lors de la reperfusion, quelques secondes d'interruption du flux sanguin vers le cerveau sont mortelles pour l'organisme. Cette sensibilité extrême est due à une défaillance du fonctionnement du cerveau en termes de transmission synaptique, de plasticité et d'intégrité des circuits. Ainsi, par rapport à d'autres organes, le cerveau a besoin de processus bioénergétiques, probablement contrôlés par les mitochondries, non seulement pour survivre, mais aussi pour une activité fonctionnelle continue.

L'un des principaux événements qui se produisent dans les mitochondries est une chaîne complexe de réactions enzymatiques, appelée cascade de phosphorylation oxydative, nécessaire pour fournir l'énergie nécessaire à la survie et à l'activité continue des cellules. Outre la survie des cellules, l'énergie est utilisée dans le cerveau pour de nombreuses fonctions spécifiques différentes, allant des activités enzymatiques à la libération de neurotransmetteurs et à la plasticité synaptique, parmi de nombreux processus. La production d'énergie n'est pas la seule tâche exercée par les mitochondries du cerveau, qui sont impliquées dans (i) la production d'espèces réactives de l'oxygène, (ii) le métabolisme de nombreux neurotransmetteurs, gliotransmetteurs et autres molécules de signalisation, (iii) la régulation des niveaux ioniques cellulaires (par exemple du calcium) et (iv) la modulation de l'apoptose, entre autres. Il est intéressant de noter que des données récentes suggèrent que les mitochondries du cerveau peuvent même être transférées entre les cellules, représentant ainsi de véritables éléments de signalisation de la communication intercellulaire. Dans l'ensemble, il n'est pas surprenant que des altérations de leurs propriétés aient été impliquées dans de nombreux troubles neurologiques et neuropsychiatriques.

RCPG et mitochondries : un exemple de dogme brisé

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Dans nos poches, nous apportons normalement différentes clés pour ouvrir différents éléments (par exemple la maison, le travail, les casiers, ...). Chaque clé n'ouvrira qu'un seul de ces éléments d'une manière spécifique. En biologie, les signaux sont transmis par des récepteurs et des ligands qui se présentent sous de nombreuses formes, mais ils ont tous un point commun : ils se présentent par paires étroitement appariées, un récepteur ne reconnaissant qu'un (ou quelques) ligands spécifiques, et un ligand se liant à un (ou quelques) récepteurs cibles. La liaison d'un ligand à un récepteur modifie sa forme ou son activité, ce qui lui permet de transmettre un signal ou de produire directement un changement à l'intérieur de la cellule. Parmi les autres récepteurs, les récepteurs couplés à la protéine G, aussi appelés récepteurs du domaine des sept (7) passages, constituent une grande famille de récepteurs protéiques, qui sont impliqués dans la régulation de plusieurs réponses cellulaires. Les ligands qui lient et activent ces récepteurs comprennent des composés photosensibles, des odeurs, des phéromones, des hormones et des neurotransmetteurs.

Au cours des dernières décennies, la vision restreinte des récepteurs couplés aux protéines G présents uniquement dans la membrane plasmique a été remise en question et le dogme selon lequel ces récepteurs se trouvent exclusivement dans cette membrane externe a été contesté. Par exemple, ces récepteurs se trouvent sur les membranes nucléaires ou endosomales et d'importantes études émergentes soulignent maintenant leur présence dans les mitochondries (récepteur de l'angiotensine, récepteurs des purines ou récepteurs bêta-adrénergiques). Dans cet article, une attention particulière sera accordée au récepteur de type 1 des cannabinoïdes (CB1), qui est un exemple intéressant de RCPG trouvé à la fois dans la membrane plasmique et dans la mitochondrie, entre autres compartiments sous-cellulaires.

Cannabinoïdes et mitochondries : une relation historique

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Au cours du siècle dernier, différentes études ont rapporté les effets des cannabinoïdes sur les fonctions mitochondriales, y compris une diminution de l'activité de différents éléments de la cascade oxydative et des changements de l'ultrastructure mitochondriale. La communauté scientifique n'a pas bien compris ces effets et ils ont été mis de côté sans autre explication pendant quelques années. De plus, avec l'identification des récepteurs CB1 comme récepteurs typiques couplés G de la membrane plasmique, ils ont été attribués à des altérations non spécifiques des propriétés de la membrane mitochondriale par les molécules lipidiques, à une signalisation indirecte dépendante des récepteurs CB1 ou à des événements indépendants des récepteurs CB1. Cependant, cette vision a changé avec l'utilisation de nouvelles approches au cours des dernières décennies.

La grande majorité des endocannabinoïdes dérivés de plantes, synthétiques et endogènes de l'acide arachidonique sont des lipides. Les (endo)cannabinoïdes lipidiques peuvent facilement se déplacer à l'intérieur des membranes cellulaires et peuvent probablement atteindre les compartiments intracellulaires plus facilement que les ligands hydrosolubles. Les premières études anatomiques ont révélé qu'une grande proportion des récepteurs CB1 des cellules du cerveau sont intracellulaires. Conformément à l'idée qu'ils ne sont fonctionnels qu'au niveau des membranes plasmiques, ces pools intracellulaires de la protéine ont été exclusivement considérés comme des récepteurs non fonctionnels, pris dans le processus de transport ou de recyclage depuis ou vers leur emplacement fonctionnel " naturel ", la membrane plasmique. Des données récentes ont remis en cause cette idée, suggérant qu'une partie des récepteurs CB1 intracellulaires sont fonctionnels et répondent à l'activation des (endo)cannabinoïdes. Par exemple, les cannabinoïdes peuvent activer les récepteurs CB1 localisés dans les compartiments endosomaux/lysosomaux tardifs, où ils peuvent déclencher une signalisation dépendante des protéines G. Plus récemment encore, nous avons découvert, avec d'autres, que les récepteurs CB1 sont fonctionnellement présents au niveau du cerveau et des membranes mitochondriales périphériques, où ils peuvent réguler la respiration cellulaire et d'autres processus bioénergétiques, et servir de médiateurs aux effets comportementaux des médicaments cannabinoïdes.

Récepteurs CB1 mitochondriaux : connaissances et perspectives

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En 2012, des expériences au microscope électronique accompagnées de tests fonctionnels contrôlés ont révélé qu'une proportion faible mais significative des récepteurs CB1 de l'hippocampe sont localisés au niveau des membranes mitochondriales, où ils contrôlent la respiration mitochondriale (Benard et al, 2012, Hebert-Chatelain et al, 2016). Il est intéressant de noter qu'une localisation mitochondriale similaire des récepteurs CB1 a également été démontrée dans les tissus périphériques, tels que les spermatozoïdes et les muscles, où la proportion de récepteurs mtCB1 semble être plus élevée que dans le cerveau, et dans des cellules cérébrales spécifiques telles que les astrocytes.

Toutes ces preuves anatomiques conduisent à des études plus laborieuses afin de disséquer si les récepteurs CB1 mitochondriaux activent une voie de signalisation spécifique. Des expériences pharmacologiques et génétiques ont montré que les effets des cannabinoïdes sur la respiration mitochondriale impliquent une cascade spécifique formée par différentes protéines enzymatiques qui affectent finalement la cascade d'oxydation de la phosphorylation. Il est important de noter que les approches génétiques ont montré que cette cascade de signalisation est nécessaire pour les effets spécifiques des cannabinoïdes in vitro et in vivo (Benard et al, 2012, Hebert-Chatelain et al, 2016). Cependant, la cascade de signalisation intramitochondriale dépendant des CB1 est loin d'être complètement comprise et présente des éléments surprenants. Par exemple, il n'est pas encore clair comment les récepteurs CB1 mitochondriaux pourraient déclencher la réduction de la consommation d'oxygène par les mitochondries cérébrales via une interaction entre les protéines G et des protéines enzymatiques spécifiques présentes dans les mitochondries. De plus, il est possible que des complexes de signalisation intramitochondriaux spécifiques de type cellulaire existent. D'autres études sont nécessaires pour clarifier ce point et d'autres questions liées à la découverte des récepteurs CB1 mitochondriaux et pour identifier les effets spécifiques des cannabinoïdes et les fonctions du système endocannabinoïde qui sont médiés par cette nouvelle interaction directe d'un récepteur couplé à la protéine G avec les fonctions mitochondriales. Par exemple, il nous manque encore de comprendre comment les récepteurs CB1 décident d'aller vers les membranes mitochondriales, si ce processus est actif et transitoire et quelles autres fonctions mitochondriales peuvent être régulées par les récepteurs CB1.

Comme mentionné ci-dessus, en régulant d'innombrables processus cellulaires au-delà de la production d'énergie, les mitochondries exercent une pléthore de fonctions qui sont particulièrement cruciales pour l'un des organes du corps qui demande le plus d'énergie, comme le cerveau. Ainsi, l'élucidation de nouvelles fonctions mitochondriales CB1-dépendantes peut ouvrir de grandes opportunités dans l'aspect thérapeutique potentiel des médicaments cannabinoïdes. De plus, il sera très important de disséquer l'implication possible des récepteurs CB1 mitochondriaux dans des conditions pathologiques où les récepteurs CB1 exercent un rôle spécifique. Globalement, grâce à l'utilisation de nouveaux outils tels que l'imagerie avancée, les techniques génétiques, virales et comportementales, les chercheurs dans le domaine des cannabinoïdes doivent comprendre pleinement comment les récepteurs CB1, avec ou sans l'implication des mitochondries, exercent spécifiquement leurs fonctions physiologiques ou pathologiques.